英文名：Phenzolzine

化学名：6-(4-氯苯氧基) 四唑并[5，1-a]酞嗪

产品剂型：胶囊剂

产品规格：0.15g

适应症：癫痫强直-阵挛发作、小发作和颞叶癫痫

用法用量：2粒/次，1次/日。

注册类别：化学药品第1.1类

注册进度：已获临床批件：批件号2018L02506

• 80年代美国国立卫生院提出了抗癫痫药筛选方法，新型的抗癫痫药托吡酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平等都是以这个筛选方法获得。

• 最大电惊厥（MES）与临床癫痫大发作相应的药理模型。

• 以旋转棒法测定受试药物的头晕、嗜睡、乏力、疲劳、注意力不集中等不良反应相应模型。

实验结果：苯唑嗪可以明显对抗最大电休克(MES)；杏仁核点燃癫痫模型；以及戊四唑、荷包牡丹碱、3-巯基丙酸、硫代氨基脲和异烟肼等诱发的抗惊厥，且无种属差异。

• 与上市类的同类药物比较，苯唑嗪的ED50为16.2 mg/kg低于对照药托吡酯和卡马西平 ，而TD50为7175 mg/kg，是托吡酯的12.2倍，卡马西平的64倍，丙戊酸钠的16.8倍。

• 苯唑嗪的神经毒性非常低，预计头晕、嗜睡、乏力、疲劳等不良反应较低。

小结：药效学研究表明苯唑嗪具有广谱的抗癫痫活性和抗惊厥作用，临床应用可靠性更高，神经毒性很低。

2.急性毒性研究：

• 在急性毒性试验中，对小鼠、大鼠和恒河猴的半数致死量分别大于10g/kg，24g/kg和5g/kg。由于给药体积和给药浓度限制，未能求出LD50。

• 根据物质的半致死剂量LD50值，美国科学院把物质分为五个等级[1]：

①“0”：无毒性，LD50 > 15 g/kg；

②“1”：实际无毒性，5 g/kg < LD50 < 15 g/kg；

③“2”：轻度毒性，0.5 g/kg < LD50 < 5 g/kg；

④“3”：中度毒性，50 mg/kg < LD50 < 500 mg/kg；

⑤“4”：高度毒性，LD50 < 50 mg/kg

• 根据以上五个等级，苯唑嗪是“0”和“1”范畴，为“无毒”或“实际无毒性”。所以，苯唑嗪是几乎无毒候选药物。

• 同类药卡马西平的卡马西平：大鼠口服为 LD50为1957 mg/kg；托吡酯：小鼠口服，LD50为2338mg/kg, 大鼠口服LD50为3745mg/kg。苯唑嗪的急性毒性明显低于同类药卡马西平和托吡酯[2]。

3.长期毒性研究：

• 在长期毒性试验中，分别选用恒河猴、Beagle犬和大鼠作为实验对象，连续口服给药28天，医学检测均无异常。
  

• 另外，其在致突变、生殖毒性、致畸性及依赖性试验中医学检查也均无异常。
  

4.药代动力学：

• 选择了代谢途径与人一致的大鼠与恒河猴，确保动物实验数据与临床观察相近。

• 苯唑嗪大鼠绝对生物利用度为28.2%，恒河猴绝对生物利用度为22.1%，苯唑嗪胶囊大鼠相对生物利用度为81.1%。

• 在大鼠胰腺、脂肪、卵巢等组织中浓度较高，其次是脑组织。

• 在脑组织中浓度虽不是最高，但仍起到了较好的疗效，同时减轻了神经毒性。

苯唑嗪的药代动力学参数 ↓↓↓

图1. 大鼠灌胃给予14、28和56mg/kg的苯唑嗪后平均血药浓度—时间曲线（n=6）

图2. 恒河猴口服给予6.44、12.88和25.76 mg/kg的苯唑嗪后平均血药浓度—时间曲线（n=6）

5.作用机制：

• 皮层EEG分析发现Q808具有与丙戊酸钠、苯妥英钠及左乙拉西坦不同的皮层脑电调节作用。
  

• HPLC分析表明Q808（40 mg/kg及80 mg/kg）提高了海马GABA含量，80 mg/kg降低了丘脑谷氨酸及谷氨酰胺含量，但对皮层神经递质没有明显作用。

• 脑片电生理机制研究表明，Q808能增强海马脑片CA1区椎体细胞sIPSC的频率，而对sIPSC幅值、sEPSC频率及幅值和原代培养神经元上GABA受体介导的电流没有明显影响，提示Q808可能通过提高突触间GABA递质释放频率发挥抗癫痫作用，而不影响GABA受体功能。

总之，Q808抗癫痫作用相对与丙戊酸钠、苯妥英钠及左乙拉西坦具有特殊性，初步表明可能与增强脑内某些核团（如海马）sIPSC频率和增加了其GABA含量有关，而与GABA受体功能没有直接关系。

• 采用了美国国立卫生院提出的抗癫痫药筛选程序进行。该程序是世界最先进的评价候选药有效性的方法；
  

• 苯唑嗪能够对抗最大电惊厥，未来可用于癫痫大发作；

• 苯唑嗪还能够对抗戊四唑、荷包牡丹碱等多种化学物质诱发的惊厥，预计具有广谱的抗癫痫作用。

2、安全性

• 抗癫痫药作用部位为大脑中枢神经系统，其最大的不良反应反应为对中枢神经系统的不良反应，如头晕、嗜睡、乏力、疲劳、注意力不集中等；

• 根据美国国立卫生院提出的“抗癫痫药开发程序”发现苯唑嗪的神经毒性非常低，预计对中枢神经系统的不良反应较低。

结论：创新性药物临床研究的风险既有来自药物本身能否转化为产品的风险，也有临床试验过程中承担的疗效和安全性方面的风险。苯唑嗪项目在中试期间表现良好的成药性，在药理毒理研究中具有非常好的疗效和安全性，因此属于低风险项目。

↑↑↑↑  全球抗癫痫药物市场（亿美元）

• 据米内网数据，2016年中国公立医疗机构抗癫痫化药市场达到了35.22亿，同比上一年增长了16.82%；

• 根据2017年上半年公布的统计数据预测，全年公立医疗机构抗癫痫化药终端将超过40亿市场规模。

↑↑↑↑  国内公立医疗机构抗癫痫药物市场（亿元）

↑↑↑↑  2016年全球抗癫痫药物市场格局

↑↑↑↑  2016年国内城市公立医院抗癫痫药物市场格局

• 预计在2025年全球用于癫痫的治疗药物将达到200亿美元。

• 保守估计苯唑嗪项目仅占1%市场份额即为2亿美元。

• 预计2025年公立医疗机构抗癫痫化药终端将超过60亿市场规模。

• 保守估计上市后3-5年即可达到10%的市场份额，即6亿元人民币。

2、双方联合开发（面议）

张大志：15001227329（微信同号）